Wieso kann LDA (low dose aripiprazol) bei Long-COVID und ME/CFS nach erneuter SARS-CoV-2-Infektion seine Wirkung verlieren?
- Dr. med. Kristina Schultheiß
- vor 6 Tagen
- 7 Min. Lesezeit
Niedrig dosiertes Aripiprazol (LDA, 1–2,5 mg/Tag) wird wegen seiner dopaminerg‑aktivierenden Eigenschaften häufig als Add‑on bei Post‑COVID‑Syndrom, Post-Vac-Syndrom und Myalgische Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS) eingesetzt. Nach einer erneuten Infektion, vor allem mit SARS‑CoV‑2, berichten Patient:innen immer wieder über einen Verlust der ursprünglich symptomlindernden Wirkung. Dieser Artikel fasst potenziell identifizierten Mechanismen zusammen – von der akuten Hyperinflammation über CYP‑Suppression und Blut‑Hirn‑Schranken‑Dysfunktion bis hin zur dopaminergen Rezeptorbiologie – und leitet praktische Handlungsoptionen ab.
Die Wirkung von Aripiprazol in low- und high-dose bei Long-COVID, ME/CFS und hyperdopaminergen Erkrankungen
Evidenz und Wirkprinzip bei Long-COVID und ME/CFS
Long-COVID und Myalgische Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS) zeigen eine ausgeprägte Hypodopaminergie (Dopaminmangel), persistierende Mikroglia‑Aktivierung und eine verminderte präfrontale Netzwerkkonnektivität. Niedrig dosiertes Aripiprazol (<2,5 mg/d) fungiert hier als D2‑Partialagonist und 5‑HT1A‑Agonist, hebt den Dopamin‑Tonus an, ohne eine vollständige postsynaptische Blockade zu erzeugen. Es ist somit in der niedrigen Dosierung mehr Dopamin verfügbar.
Die milde D2‑Stimulation verbessert die PFC–Striatum‑Konnektivität (fMRI‑Daten), senkt Mikroglia‑Aktivitätsmarker (Tiermodelle) und erhöht BDNF‑Spiegel. Eine gestärkte PFC–Striatum‑Verbindung verbessert Exekutivfunktionen, Motivation und geistige Ausdauer. Die gedämpfte Mikroglia‑Aktivität reduziert neuroinflammatorischen Stress – „Brain Fog“ und kognitive Bremsen lassen nach. Höhere BDNF‑Spiegel fördern Synapsenneubildung und neuronale Resilienz, was langfristig Gedächtnis, Stimmung und Regeneration unterstützt. Eine 40–60 %-D2‑Besetzung durch die Low-Dose-Therapie ist hier genug, um Dopamin leicht zu erhöhen, aber weit entfernt von einer Blockade.
Kurz gesagt: Mini‑Dosen Aripiprazol geben dem erschöpften Gehirn bei ME/CFS und Long-COVID einen kleinen Dopamin‑Schub bei Mangel, beruhigen die Entzündung und helfen den Nervenzellen, wieder besser miteinander zu kommunizieren und zu heilen – das Gehirn arbeitet wieder flüssiger.
Es gibt einige Studien, die diesen Wirkmechanismus stützen, die Aussagekraft der überwiegend kleinen, unkontrollierte Studien ist jedoch begrenzt.
Die Wirkung von Aripiprazol in höheren Dosierungen
Bei klassischen hyperdopaminergen Störungsbildern – Schizophrenie, akute Bipolar‑I‑Manie, drogeninduzierte Psychosen oder schweres Tourette – arbeitet das mesolimbische Dopaminsystem auf Hochtouren. Die Wirkung von hochdosiertem Aripiprazol wirkt hier gewünscht drosselnd/antagonistisch auf das Dopaminsystem.
Warum ist das so? Die aktivierende/intrinsische Aktivität von Aripiprazol beträgt nur etwa 25% im Vergleich zum körpereigenen/endogenen Dopamin. Wenn also 100 % der Dopaminrezeptoren durch Aripiprazol besetzt sind, würden die Wirkung davon nur 25% sein. Das dämpft insgesamt das dopaminerge System, was bei einer Überaktivierung gewünscht ist. Wird Aripiprazol in Dosen zwischen 10 und 30 mg gegeben, belegt es über 80 % der postsynaptischen D2‑Rezeptoren und reduziert damit insgesamt die Aktivität.
In präfrontalen Regionen, die eher hypodopaminerg sind, bleibt aufgrund der Partialagonisteneigenschaft genügend Restaktivität erhalten, sodass Kognition und Antrieb weniger gedämpft werden als unter reinen Blockern.
Therapeutische Sweet Spots
Für Long-COVID bzw. ME/CFS und hyperdopaminergern Erkrankungen gibt es also verschiedene gewünschte Therapiebereiche.
Long COVID / ME CFS: 40–60 % = optimale D2‑Besetzung – genug, um Dopamin leicht zu erhöhen, aber weit entfernt von einer Blockade.
Psychiatrische Hyperdopamin‑Erkrankungen (z. B. Schizophrenie, manische Episode, Tourette): 80–85 % = optimale D2‑Besetzung – stark genug, um überschießendes Dopamin zu kappen; darüber steigt das EPS‑Risiko exponentiell.
Wird allerdings eine D2-Rezeptorbelegung jenseits von 85 % erreicht, kippt das Gleichgewicht in eine nahezu vollständige Blockade – Akathisie, Parkinsonoid oder emotionale Abflachung können die Folge sein.
Wie kommt es zu einer Wirkungsabschwächung von Aripiprazol?
Die beobachtete Wirkabschwächung nach SARS‑CoV‑2‑Reinfektion bei vorbestehendem Long-COVID und MEC/FS wirft die Frage auf, ob sich pathophysiologische Rahmenbedingungen so verändern, dass der Partialagonist funktionell zum Antagonisten wird, d. h. das auf einmal mehr als 80% und nicht mehr nur 40%-60% der D2-Rezeptoren besetzt sind.
Dieser komplexe Mechanismus soll im Folgenden genauer erläutert werden.
Pathophysiologischer Hintergrund
Der initiale Wirkverlust-Mechanismus kann auf der akut stark gesteigerten Entzündungsreaktion des Körpers bei einer SARS-CoV-2-Infektion beruhen. Diese Hyperinflammation löst eine Kaskade systemischer und insbesondere neuroinflammatorischer Veränderungen aus, durch die sich das ursprünglich agonistische Wirkprofil von Aripiprazol in einen funktionellen Antagonismus verkehren kann.
Die folgende Übersicht erklärt die einzelnen Schritte im Detail.
Ebene | Hauptmechanismus | Kernaussage |
A | Akute Hyperinflammation (IL‑6/TNF‑α‑Surge) | Fundament aller Folgeänderungen |
B | Hepatische CYP3A4/2D6‑Down‑Regulation | ↑ Serumspiegel → Rezeptorüberbelegung |
C | Blut‑Hirn‑Schranken‑Leckage + P‑gp‑Up‑Regulation | Zentrale Bioverfügbarkeit paradox ↓ |
D | Mikroglia‑Shift (M2 → M1) & Inflammasom‑Aktivierung | Neurotoxische ROS, Synapsenuntergang |
E | Dopaminerge Neuronenseneszenz | Endogener Dopamin‑Tonus sinkt dauerhaft |
F | D2‑Rezeptor‑Internalisierung/Desensibilisierung | Partialagonist verliert intrinsische Aktivität |
G | Rezeptor‑Okkupanz‑Paradoxon bei Low‑Dose | > 70 % Occupancy ⇒ antagonistische Netto‑Wirkung |
H | Komedikations‑Interaktionen (z. B. Ritonavir) | Verstärken CYP‑Suppression |
A| Vom Long‑COVID‑Muster zur Hyperinflammation
In der chronischen Phase (Long-COVID/ME/CFS) dominieren moderate Anstiege von IL‑2 und IL‑17, und die Mikroglia befinden sich überwiegend im reparativen M2‑Status. Bei einer akuten Reinfektion schnellen IL‑6 und TNF‑α jedoch binnen Stunden auf das 10‑ bis 100‑Fache. Diese „Cytokine Surge“ aktiviert NLRP3‑Inflammasomen und das Komplementsystem – systemische wie neurovaskuläre Endothelien werden geschädigt und die Blut‑Hirn‑Schranke (BHS) durchlässig.
B| Hepatische Enzym‑Suppression
IL‑6 hemmt die Transkription von CYP3A4 und CYP2D6 um über 70 %. Therapeutisches Drug Monitoring zeigt deshalb postinfektiös Aripiprazol‑Serumspiegel > 380 ng/ml, obwohl die Dosis unverändert blieb.
C| Blut-Hirn-Schranken‑Leckage und P‑gp‑Hochregulation
Die durch Endothelschaden gelockerte Tight‑Junction‑Struktur lässt Substanzen leichter ins Gehirn, gleichzeitig fährt der Organismus den Efflux‑Transporter P‑Glykoprotein hoch. Ergebnis: Aripiprazol sammelt sich im Blut, wird aber aktiv aus dem ZNS herausbefördert – am Ende überwiegt der Abtransport von Aripiprazol im Gehirn. Dies ist jedoch eher ein nebensächlicher Faktor, es überwiegt meistens der Antagonistische Effekt in E|.
D| Neuroimmune Dominoeffekte
Die M1‑Polarisierung der Mikroglia setzt große Mengen NO und ROS frei und initiiert Synapsenphagozytose; das Komplementsystem (C1q/C3) beschleunigt das Synaptic Pruning zusätzlich. Bei einigen Patient:innen infiziert SARS‑CoV‑2 direkt dopaminerge Mittelhirnneurone, die daraufhin in Seneszenz gehen – der endogene Dopamin‑Tonus bricht ein.
E| D2‑Rezeptordynamik kehrt sich um
Hohe IL‑6- und TNF‑α‑Spiegel fördern β‑Arrestin‑vermittelte Endozytose von D2‑Rezeptoren. Weniger Rezeptoren plus weniger körpereigenes Dopamin bedeuten, dass Aripiprazol ab einer D2‑Besetzung > 70 % funktionell antagonistisch wirkt.
F| Das Dosis‑Paradox
PET‑Untersuchungen zeigen schon bei 2 mg Aripiprazol eine D2‑Occupancy von 44–58 %. Durch die IL‑6‑bedingte CYP‑Bremsung rutscht man rasch über die 70‑%‑Schwelle – der Dopamin‑Booster verwandelt sich in einen Dopamin‑Blocker.
G| Zusätzliche Verstärker
CYP‑Inhibitoren wie Ritonavir, Makrolide oder Azol‑Antimykotika, aber auch Hypoxie‑bedingte pH‑Verschiebungen und genetische Poor‑Metabolizer‑Varianten (CYP2D6*4/*4) treiben die Rezeptorbelegung weiter nach oben.
Kurzfassung: Akute, starke Entzündung durch neue Infektion→ stark erhöhte Entzündungsfaktoren → Bremsung des Abbaus von Aripiprazol in der Leber → Spiegelanstieg Aripiprazol + Dopamin-Rezeptor-Verlust → mehr Aripiprazol + weniger Rezeptoren → D2-Besetzung > ≈ 70 % → Funktionsumkehr von Aripiprazol (+ Synapsenverlust + Neuronenverlust + selbst-produzierter Dopaminverlust im Gehirn) → Dopaminsenkung im Gehirn → Wirkungsverlust bis zur Symptomverstärkung
Erst das Zusammenspiel von akuter Hyperinflammation, Enzym‑Downregulation, Bluthirnschranken‑Dysfunktion, Neurotoxizität und Rezeptor‑Änderungen erklärt, warum eine bislang wirksame Mikrodosis Aripiprazol während einer SARS‑CoV‑2‑Reinfektion ins Leere läuft oder sogar dämpfend wirkt.
Diagnostischer Algorithmus - welche Laborwerte könnten zur Klärung erhoben werden?
Um einen drohenden Wirkungsverlust oder eine Umkehr der Aripiprazol-Wirkung frühzeitig zu erkennen, empfiehlt sich ein gestuftes Monitoring mithilfe des sogenannten Therapeutischen Drug Monitorings (TDM). TDM bezeichnet die gezielte Messung von Wirkstoffkonzentrationen im Blut mit dem Ziel, die tatsächliche Medikamentenexposition zu erfassen und individuelle Dosisanpassungen vorzunehmen. Ein TDM wird jedoch nur in den wenigsten Fällen verfügbar sein. Ein möglicher Algorithmus kann sein:
Tag 0 (Infektionsdiagnose): Erhebung von CRP, IL‑6, TNF‑α sowie ein erstes Aripiprazol-TDM zur Feststellung des Ausgangsspiegels.
Tag 10–14: Wiederholung von IL‑6 und TDM zur Verlaufskontrolle und differenzierten Entscheidung.
Entscheidungspfad je nach Verlauf:
IL‑6 > 50 pg/ml & Aripiprazol-Spiegel > 380 ng/ml: 5–7 Tage Einnahmepause oder Dosisreduktion um 50 %. Wiederaufnahme nach Abfall von IL‑6 < 10 pg/ml.
IL‑6 > 50 pg/ml & Aripiprazol-Spiegel < 120 ng/ml: Kurzfristige Dosiserhöhung auf 3–5 mg möglich, mit Reevaluation nach 7 Tagen.
IL‑6 < 20 pg/ml & Aripiprazol-Spiegel 120–270 ng/ml: Keine Dosisanpassung erforderlich. Stattdessen supportive Maßnahmen (z. B. Schlafoptimierung, Omega‑3, Vitamin D) erwägen.
Diese Schwellen basieren auf einer TDM-Metaanalyse (Zielbereich 120–270 ng/ml) und validierten IL‑6-Schwellen aus COVID-19-Prognosestudien.
Therapeutische Strategien ohne Laborkontrolle
In der Praxis stehen oft weder IL-6-Werte noch TDM-Ergebnisse zur Verfügung. Daher muss sich die therapeutische Entscheidungsfindung überwiegend auf klinische Beobachtung, zeitlichen Verlauf und typische Muster stützen. Dabei haben sich drei Strategien als besonders relevant erwiesen:
1. Pausieren oder kurzfristige Dosissteigerung
Bei subjektivem Wirkungsverlust innerhalb der ersten 7–10 Tage nach Infektbeginn kann entweder eine kurzfristige Einnahmepause von 3–7 Tagen erwogen werden (besonders bei paradoxen Nebenwirkungen wie Sedierung, Reizbarkeit oder innerer Unruhe), oder eine temporäre Dosissteigerung auf 3–5 mg/Tag (wenn eher das Gefühl besteht, die Wirkung greife gar nicht mehr). Nach 5–7 Tagen sollte die Wirkung überprüft und ggf. wieder zur Ausgangsdosis zurückgekehrt werden. Beide Optionen sind auch ohne Laborwerte sicher anwendbar, sofern die Patient:innen gut aufgeklärt sind.
2. Kortikosteroid-Burst als immunmodulatorische Sofortmaßnahme
Ein 5-tägiger „Burst“ mit Prednisolon in einer Dosierung von etwa 0,5 mg/kg/Tag kann helfen, die überschießende Entzündungsantwort zu bremsen, insbesondere wenn systemische Zeichen wie CRP-Erhöhung, Gliederschmerzen, Fieber oder Fatigue dominiert. Viele Patient:innen berichten nach wenigen Tagen über eine spürbare Stabilisierung von Schlaf, Stimmung und Antrieb. Das Absetzen erfolgt ohne Ausschleichen. Hier müssen aber Kosten Nutzen Erwägungen bezogen werden, da eine Prednisolontherapie während der Infektion gut durchdacht sein muss. Diese Maßnahmen geht meistens nur unter Labormonitoring.
3. Experimentelle Optionen bei schwerer Entgleisung
In Einzelfällen mit anhaltender oder rezidivierender Symptomatik und bekannter schwerer Immunreaktivität (z. B. Long-COVID mit autoimmunem Muster oder hohem Entzündungs-Score) kann eine IL-6-Blockade mit Tocilizumab in Erwägung gezogen werden. Dies erfordert allerdings eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung und sollte nur in Rücksprache mit spezialisierten Kolleg:innen erfolgen.
In bestimmten Fällen – insbesondere bei anhaltender Überstimulation oder tiefgreifender Veränderung des neuroinflammatorischen Milieus – kann auch ein längerfristiges Absetzen über mehrere Wochen bis Monate sinnvoll sein. Dadurch haben Rezeptoren und Neurotransmitterhaushalt Gelegenheit, sich zu regulieren. Wichtig ist hierbei eine engmaschige Beobachtung der klinischen Entwicklung sowie ein späterer, ggf. langsamer Re-Titrationsversuch.
Fazit & Ausblick
Der Wirkungsverlust von niedrig dosiertem Aripiprazol (LDA) nach einer SARS-CoV-2-Reinfektion ist kein Einzelfall, sondern das Resultat eines komplexen Zusammenspiels biologischer Prozesse. Was ursprünglich als milder dopaminerger Stimulus bei Long-COVID, Post-Vac-Syndrom und ME/CFS wirkte, kann unter entzündungsbedingten Veränderungen kippen – etwa in eine funktionelle Blockade. IL-6-induzierte CYP-Hemmung, Bluthirnschranken-Dysfunktion, Rezeptorverlust und dopaminerge Neuronenschädigung tragen gemeinsam dazu bei, dass LDA seine Wirkung verliert oder ins Gegenteil umschlägt. Zur besseren Einschätzung der Pathophysiologie können Laborwerte zur Rate gezogen werden, wie der Medikamenten Spiegel von Aripiprazol und aber auch der IL-6.
Auch ohne verfügbare Laborwerte lassen sich therapeutische Strategien ableiten: Ein vorsichtiges Pausieren, temporäres Anheben oder auch ein längerfristiges Absetzen mit späterer Wiedereinführung können helfen, das Gleichgewicht wiederherzustellen. Unterstützend wirken entzündungshemmende Maßnahmen wie ein Kortikosteroid-Burst oder – in spezialisierten Fällen – eine gezielte IL-6-Blockade.
Quellen
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