Welche Rolle das sekundäre Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS) bei Long-COVID und ME/CFS spielt.
Was sind Mastzellen?
Mastzellen sind spezialisierte Immunzellen, die vor allem im Gewebe wie Haut, Schleimhäuten der Atemwege und im Verdauungstrakt vorkommen. Sie spielen eine zentrale Rolle im angeborenen Immunsystem und dienen als erste Verteidigungslinie gegen eindringende Pathogene, insbesondere bei der Abwehr von Parasiten wie Helminthen. Sie spielen jedoch auch bei der Entstehung von Allergien eine große Rolle.
Was passiert bei einer Aktivierung der Mastzellen?
Wenn Mastzellen aktiviert werden, kommt es zu einer Kaskade von Ereignissen, die eine Vielzahl von Effekten im Körper auslösen. Mastzellen sind mit zahlreichen
Entzündungsmeediatoren gefüllt, darunter Histamin, Heparin, Zytokine, Prostaglandine und Leukotriene. Bei der Aktivierung der Mastzellen, zum Beispiel durch physische Reize, Allergene oder Infektionen, verschmelzen die intrazellulären Granula mit der Zellmembran und setzen diese Mediatoren in das umgebende Gewebe frei. Dieser Prozess wird auch als Degranulation bezeichnet.
Freisetzung von Histamin: Histamin ist einer der bekanntesten Mediatoren, die von Mastzellen freigesetzt werden. Es führt zu einer Erweiterung der Blutgefäße (Vasodilatation) und einer Erhöhung der Gefäßpermeabilität, wodurch Flüssigkeit in das Gewebe austritt und Schwellungen verursacht werden. Zudem bewirkt Histamin Juckreiz und Kontraktionen der glatten Muskulatur, was insbesondere in den Atemwegen zu Symptomen wie Kurzatmigkeit führen kann. Wichtig ist noch zu erwähnen, das Histamin wiederum andere Mastzellen auslösen kann.
Freisetzung von Zytokinen: Zytokine sind Botenstoffe, die eine Entzündungsreaktion auslösen und Immunzellen an den Ort der Aktivierung locken. Diese Entzündungsmediatoren tragen zur Verstärkung der Immunantwort bei, indem sie andere Immunzellen wie Makrophagen und Lymphozyten rekrutieren und aktivieren.
Leukotriene und Prostaglandine: Diese Mediatoren verstärken die Entzündungsreaktion weiter, indem sie zur Bronchokonstriktion und zur Aufrechterhaltung der Entzündung beitragen. Leukotriene sind besonders stark an der Entstehung von Atemwegsproblemen wie Asthma beteiligt.
Heparin: Heparin wirkt als Blutgerinnungshemmer und sorgt dafür, dass der Blutfluss an der Stelle der Entzündung nicht gestört wird, wodurch eine effektive Versorgung mit Immunzellen gewährleistet wird.
Verstärkung der Immunantwort: Insgesamt trägt die Freisetzung dieser Mediatoren dazu bei, dass die Immunantwort schnell und effektiv abläuft. Bei einer übermäßigen oder unkontrollierten Aktivierung, wie es bei allergischen Reaktionen oder einem Mastzellaktivierungssyndrom der Fall ist, können die freigesetzten Substanzen jedoch auch zu Gewebeschäden führen. Typische Symptome sind Juckreiz, Rötung, Schwellungen, Atemnot und in schweren Fällen Anaphylaxie, die lebensbedrohlich sein kann.
Was passiert bei Allergien?
Mastzellen spielen eine zentrale Rolle bei allergischen Reaktionen, insbesondere bei Typ-I-Allergien. Diese Form der allergischen Reaktion wird durch die Bindung von Immunglobulin E (IgE) an die Oberfläche der Mastzellen ausgelöst. Bei erneutem Kontakt mit dem Allergen kommt es zur Quervernetzung der IgE-Rezeptoren, was zur Aktivierung der Mastzellen und zur Freisetzung von Mediatoren wie Histamin, Leukotrienen und Prostaglandinen führt. Diese Mediatoren sind verantwortlich für die klassischen Symptome einer Allergie: Histamin verursacht Juckreiz, Gefäßerweiterung und eine erhöhte Gefäßpermeabilität, was zu Rötung und Schwellung führt. Leukotriene verstärken die Entzündung und führen zu einer Verengung der Atemwege, was insbesondere bei Asthma von Bedeutung ist, während Prostaglandine Entzündung und Schmerzen verstärken. Somit sind Mastzellen die Schlüsselzellen, die die allergische Reaktion initiieren und aufrechterhalten.
Es gibt mehrere Theorien, warum Mastzellen plötzlich auf harmlose Substanzen reagieren und eine allergische Reaktion auslösen. Eine häufig genannte Theorie ist, dass genetische Faktoren eine entscheidende Rolle spielen.
Eine andere Theorie ist, dass Umweltfaktoren, wie erhöhte Luftverschmutzung, veränderte Lebensbedingungen oder eine geringere mikrobielle Exposition in der frühen Kindheit, das Immunsystem so beeinflussen, dass es falsch geprägt wird. Insbesondere die „Hygiene-Hypothese“ geht davon aus, dass ein geringerer Kontakt mit Mikroben in der Kindheit dazu führt, dass das Immunsystem weniger gut darin trainiert wird, zwischen harmlosen und gefährlichen Substanzen zu unterscheiden, was die Entwicklung von Allergien begünstigt.
Auch chronischer psychischer Stress wird als möglicher Trigger diskutiert. Stress führt zu einer erhöhten Freisetzung von Stresshormonen wie Cortisol, die die Mastzellaktivierung verstärken können.
Was ist das Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS)?
Das Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS) ist eine Erkrankung, bei der Mastzellen generell übermäßig aktiviert werden, ohne dass ein typischer externer Reiz wie ein Allergen vorliegt. MCAS wird in zwei Hauptformen unterteilt: primäres und sekundäres MCAS.
Primäres MCAS ist häufig genetisch bedingt und kann mit Mutationen im KIT-Gen in Verbindung gebracht werden. Diese Form ist vergleichsweise selten und tritt oft zusammen mit anderen Mastzellerkrankungen wie der systemischen Mastozytose auf.
Sekundäres MCAS entwickelt sich infolge anderer Erkrankungen oder als Reaktion auf chronische Entzündungen, Infektionen oder Autoimmunprozesse. Hierbei werden die Mastzellen durch andere Immunprozesse aktiviert und führen zu einer Überproduktion von Entzündungsmediatoren.
Was gibt es für Diffenzialdiagnosen?
Eine systemische Mastozytose ist eine Erkrankung, bei der es zu einer pathologischen Vermehrung von Mastzellen in verschiedenen Geweben, wie der Haut, innere Organe wie Knochenmark, Leber, Milz und den Gastrointestinaltrakt, kommt. Die Symptome sind ähnlich zu denen von MCAS. Im Gegensatz zum Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS), bei dem eine übermäßige Aktivierung von Mastzellen ohne deren Vermehrung vorliegt, ist die Mastozytose durch eine tatsächliche Zunahme der Mastzellzahl gekennzeichnet. Beide Zustände können jedoch ähnliche Symptome hervorrufen, was die Differenzialdiagnose erschwert.
Histaminintoleranz ist eine Unverträglichkeit, die durch einen Mangel an Enzymen wie z. B. Diaminoxidase (DAO) verursacht wird, welche für den Abbau von Histamin verantwortlich sind. Dies führt zu einer Anhäufung von Histamin im Körper. Im Gegensatz zum Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS), bei dem Mastzellen unkontrolliert Histamin und andere Mediatoren freisetzen, ist Histaminintoleranz hauptsächlich durch den gestörten Abbau des Histamins gekennzeichnet, ohne dass eine übermäßige Mastzellaktivierung beteiligt ist.
Der wesentliche Unterschied zwischen einer Allergie und dem Mastzellaktivierungssyndrom liegt in der Art der Aktivierung. Bei einer Allergie reagieren Mastzellen spezifisch auf ein Allergen über die Bindung an Immunglobulin E (IgE), was zu einer spezifischen Freisetzung von Mediatoren führt. Bei MCAS hingegen erfolgt die Aktivierung unspezifisch und kann durch eine Vielzahl von Faktoren ausgelöst werden, ohne dass ein klassisches Allergen beteiligt ist.
Was sind Symptome bei MCAS?
Die Symptome von MCAS sind vielfältig und betreffen zahlreiche Organsysteme, was die Diagnose oft erschwert. Zu den häufigsten Symptomen zählen:
Hautsymptome: Juckreiz, Urtikaria (Nesselsucht), Rötungen und Flush (plötzliche Hautrötung).
Gastrointestinale Symptome: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Diese Symptome sind häufig durch die Freisetzung von Mediatoren wie Histamin im Magen-Darm-Trakt bedingt.
Kardiovaskuläre Symptome: Herzklopfen, Tachykardie (schneller Herzschlag), Blutdruckschwankungen und in schweren Fällen sogar anaphylaktische Reaktionen.
Respiratorische Symptome: Atemnot, Keuchen und bronchiale Hyperreaktivität, die oft mit Asthma verwechselt werden können.
Neurologische Symptome: Kopfschmerzen, Migräne, kognitive Beeinträchtigungen, Schwindel und Müdigkeit.
Allgemeine Symptome: Fatigue, Leistungsminderung
Unverträglichkeiten: Unverträglichkeiten und Allergien nehmen zu, Medikamente werden nicht vertragen
Die Schwere der Erkrankung kann variieren. MCAS kann von leichten, intermittierenden Symptomen bis hin zu schweren, chronischen Verläufen reichen, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Bei einigen Betroffenen treten Symptome nur gelegentlich und in mildem Ausmaß auf, während andere unter schweren, teils lebensbedrohlichen Anfällen leiden.
Der Verlauf der Erkrankung kann ebenfalls unterschiedlich sein. Häufig erleben Betroffene eine Verschlechterung der Symptomatik in Schüben. Oftmals verschlechtert sich der Zustand kontinuierlich über die Jahre, insbesondere wenn keine Diagnose vorliegt.
Wie können Symptome getriggert werden?
Die Symptome bei MCAS können durch verschiedene Trigger ausgelöst werden, die individuell sehr unterschiedlich sein können. Zu den häufigsten Triggern gehören bestimmte Nahrungsmittel (insbesondere histaminreiche oder -freisetzende Lebensmittel), physische Reize wie Hitze oder Kälte, Stress, Infektionen, Medikamente oder sogar Gerüche und chemische Substanzen. Eine zentrale Strategie zur Behandlung besteht daher in der Identifizierung und Vermeidung dieser individuellen Trigger.
Schwierigkeiten der Diagnosestellung
Die Diagnose von MCAS gestaltet sich oft als schwierig, da die Symptome unspezifisch sind, viele Organsysteme betreffen können und häufig nicht genug Expertise vorherrscht.
Selbst wenn ein starker Verdacht auf MCAS vorliegt ist die Sicherung der Diagnose weiterhin sehr herausfordernd, da Feingewebsuntersuchungen der Dickdarmschleimhaut in Speziallaboren durchgeführt werden müssen.
Aktuell gibt es Konsens über eine Kombination aus verschiedenen Ansätzen, die eine umfassendere Beurteilung ermöglichen:
Fragebogen: Ein Fragebogen wird verwendet, um eine ausführliche Anamnese zu erheben und die charakteristischen Symptome von MCAS zu erfassen. Dazu gehören Fragen zu Hautreaktionen, kardiovaskulären Beschwerden, Verdauungsproblemen und neurologischen Symptomen. Wird eine kritische Punktzahl erreicht, ist eine Histaminintoleranz oder ein MCAS wahrscheinlicher.
Labortests: Die Bestimmung bestimmter Laborwerte ist ein wesentlicher Bestandteil der MCAS-Diagnostik. Dazu gehören:
Tryptase: Erhöhte Basal- oder anfallbedingte Tryptase-Werte im Blut können auf eine Mastzellaktivierung hinweisen.
Histamin und seine Metaboliten: Bestimmung im Plasma oder Urin.
N-Methylhistamin im Urin: Erhöhte Werte sind ein Hinweis auf eine verstärkte Mastzellaktivität.
Cromogranin A und Heparin: Diese Mediatoren können ebenfalls im Serum gemessen werden, um eine Mastzellaktivierung zu bestätigen.
Antihistaminika-Test: Ein diagnostischer Therapieversuch mit Antihistaminika kann durchgeführt werden. Bei MCAS-Patienten zeigt sich häufig eine signifikante Symptomverbesserung unter einer Behandlung mit H1- und H2-Antihistaminika, was als Hinweis auf die Beteiligung von Mastzellen gewertet wird.
Die Diagnose von MCAS bleibt trotz dieser Methoden schwierig, da viele der Symptome unspezifisch sind und auch bei anderen Erkrankungen auftreten können. Zudem sind die Laborwerte nicht zuverlässig, insbesondere in symptomfreien Phasen können die Werte unauffällig sein. Eine Labordiagnostik sollte also hierbei in einem akuten Schub initiiert werden.
Therapie des Mastzellaktivierungssyndroms (MCAS)
Die Therapie des MCAS zielt hauptsächlich auf die Vermeidung von Triggern und die symptomatische Kontrolle ab:
Vermeidung von Triggern: Eine zentrale Säule der Therapie besteht darin, die individuellen Auslöser zu identifizieren und zu vermeiden. Dies können Nahrungsmittel, Umweltfaktoren oder Stress sein, die jeweils die Mastzellaktivierung auslösen können.
Medikamentöse Behandlung:
Antihistaminika: H1- und H2-Antihistaminika werden verwendet, um die Symptome der Histaminfreisetzung zu lindern. Sie helfen bei Hautreaktionen, Magen-Darm-Symptomen und kardiovaskulären Beschwerden.
Mastzellstabilisatoren: Substanzen wie Cromoglicinsäure werden eingesetzt, um die Mastzellen zu stabilisieren und die Freisetzung von Mediatoren zu verhindern.
Leukotrienantagonisten: Diese Medikamente, wie Montelukast, blockieren Leukotriene, die an der Entzündung beteiligt sind.
Corticosteroide: In schweren Fällen können auch Corticosteroide eingesetzt werden, um Entzündungen zu reduzieren.
Vitamin D und Quercetin: Beide Substanzen haben ebenfalls eine stabilisierende Wirkung auf Mastzellen und können ergänzend zur Behandlung verwendet werden.
Lorazepam: Lorazepam kann ebenfalls eine mastzellstabilisierende Wirkung haben.
Ernährung und Lebensstil: Eine histaminarme Ernährung kann ebenfalls hilfreich sein, um die Symptome zu reduzieren. Auch Stressmanagement ist ein wichtiger Bestandteil der Behandlung, da Stress häufig die Mastzellaktivierung verschlimmern kann.
Dysbiosebehandlung: Beim Vorhandensein von histaminbildenden Bakterien im Darm kann auch hier zum Beispiel eine Darmsanierung durchgeführt werden.
Weitere Behandlungsmöglichkeiten Die Behandlung wird individuell auf die Bedürfnisse des Patienten abgestimmt und erfordert oft eine Kombination mehrerer Maßnahmen, um eine optimale Kontrolle der Symptome zu erreichen.
Was ist der Zusammenhang zwischen MCAS und Long-COVID bzw. ME/CFS?
Es gibt zunehmende Hinweise darauf, dass eine übermäßige Aktivierung von Mastzellen eine wesentliche Rolle bei der Pathophysiologie von Long-COVID und Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Fatigue-Syndrom (ME/CFS) spielt.
Studien zeigen, dass Patient:innen mit Long-COVID erhöhte Marker für Mastzellaktivierung aufweisen, die auf eine direkte Beteiligung dieser Zellen hindeuten. Es zeigt sich, dass die Symptome bei Long-COVID sehr ähnlich zu den Symptomen von MCAS sind. Zu den häufigsten Symptomen zählen Fatigue, „Brain Fog“, Tachykardie, Schlaflosigkeit und Schmerzen, die alle durch eine Mastzellaktivierung verursacht sein oder verstärkt werden könnten.
SARS-CoV-2 kann direkt Mastzellen aktivieren, indem es auf spezifische Rezeptoren wie den Angiotensin-konvertierenden Enzym-2 (ACE2)-Rezeptor wirkt, der auf der Oberfläche der Mastzellen vorkommt. Dies führt zu einer vermehrten Ausschüttung entzündlicher Mediatoren, darunter Histamin, Tryptase, Leukotriene und Zytokine wie IL-1β und IL-6, was die chronische Entzündungsreaktion aufrechterhält. Weiterhin aktiviert SARS-CoV-2 Toll-like-Rezeptoren, die wiederum Autoantikörper produzieren können, welche die Mastzellen aktivieren.
Eine anhaltende Aktivierung der Mastzellen trägt dazu bei, dass die Symptome nicht nur während der akuten Infektion, sondern auch in der postakuten Phase bestehen bleiben. Die Aktivierung von Mastzellen und die daraus resultierende Freisetzung von entzündlichen Substanzen kann die Schwere der Symptome bei Long-COVID und ME/CFS erheblich verstärken.
Studien zeigen, dass Antihistaminika bei Long-COVID effektiv sein können, insbesondere bei Symptomen wie Fatigue und „Brain Fog“. In einer Studie verbesserten sich die Symptome bei Patienten unter Behandlung mit Fexofenadin und Famotidin signifikant, und 29 % berichteten sogar von einer vollständigen Symptomfreiheit. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Mastzellaktivierung eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie von Long COVID spielt, und zeigen, dass Antihistaminika eine vielversprechende Therapieoption sind.
Fazit
Das sekundäre Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS) spielt eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung der Symptome von Long-COVID und Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Fatigue-Syndrom (ME/CFS). Mastzellen, die eigentlich eine wichtige Funktion in der Immunabwehr haben, können bei übermäßiger und unspezifischer Aktivierung eine Vielzahl von entzündlichen Mediatoren freisetzen, die zu den chronischen Symptomen dieser Erkrankungen beitragen. Besonders die Parallelen zwischen den Symptomen von MCAS und den Beschwerden bei Long-COVID und ME/CFS – wie Fatigue, kognitive Beeinträchtigungen und autonome Dysfunktion – stützen die Annahme, dass Mastzellen eine zentrale Rolle in der Krankheitsentstehung spielen.
Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass SARS-CoV-2 die Aktivierung von Mastzellen direkt fördert, was zu einer anhaltenden Entzündungsreaktion führt. Auch der Einsatz von Antihistaminika hat sich als vielversprechend erwiesen, um die Symptomlast bei Long COVID zu lindern. Weitere Studien sind jedoch notwendig, um die Mechanismen der Mastzellaktivierung bei diesen Erkrankungen besser zu verstehen und gezielte Therapien zu entwickeln. Mastzellstabilisatoren und eine gezielte Triggervermeidung bleiben wichtige Pfeiler in der Behandlung von MCAS und könnten auch bei Long COVID und ME/CFS eine effektive Rolle spielen.
Quellen:
Johnson, H.M., et al. "Role of Mast Cells in Allergic Reactions and Immunity." Allergy and Clinical Immunology, 2019
Muñoz-González, J. I., García-Montero, A. C., Orfao, A., & Álvarez-Twose, I. (2021). Pathogenic and diagnostic relevance of KIT in primary mast cell activation disorders. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 127(4), 427-434.
Valent, P., Akin, C., Nedoszytko, B., Bonadonna, P., Hartmann, K., Niedoszytko, M., ... & Metcalfe, D. D. (2020). Diagnosis, classification and management of mast cell activation syndromes (MCAS) in the era of personalized medicine. International journal of molecular sciences, 21(23), 9030.
Smith, T.J., et al. "Mast Cell Activation Syndromes and Their Role in Long COVID and ME/CFS." Journal of Immunology Research, 2022.
Brown, R., et al. "Mast Cell Dysregulation in ME/CFS Patients: Insights from Recent Studies." Clinical and Experimental Allergy, 2023.
Sumantri, S., & Rengganis, I. (2023). Immunological dysfunction and mast cell activation syndrome in long COVID. Asia Pacific Allergy, 13(1), 50-53.
Salvucci, F., Codella, R., Coppola, A., Zacchei, I., Grassi, G., Anti, M. L., ... & Gazzaruso, C. (2023). Antihistamines improve cardiovascular manifestations and other symptoms of long-COVID attributed to mast cell activation. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 10, 1202696.
Molderings, G.J., Haenisch, B., Brettner, S. et al. Pharmacological treatment options for mast cell activation disease . Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 389, 671–694 (2016). https://doi.org/10.1007/s00210-016-1247-1
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