Was kann bei Long-COVID und ME/CFS auf einen erhöhten Hirndruck (ICP) hinweisen?

Pathomechanismen, Symptome, Diagnostik und therapeutische Überlegungen

Persistierende neurologische Beschwerden bei Long-COVID, Post-VAC und ME/CFS, darunter schlecht behandelbare Kopfschmerzen, visuelle Störungen, Augendruck oder pulsierender Tinnitus, werfen die Frage auf, ob bei einigen Patient:innen ein erhöhter intrakranieller Druck (ICP) eine Rolle spielen könnte.

Ein erhöhter ICP kann hartnäckige Kopf- und Augensymptome bei Long-COVID und ME/CFS erklären

1. Hintergrund und Pathophysiologie

Ein erhöhter intrakranieller Druck ohne Raumforderung oder erkennbare Ursache wird als idiopathische intrakranielle Hypertension (IIH) klassisch definiert. Dieser Zustand ist selten (ca. 1/100 000) und in der neurologischen Literatur gut beschrieben. IIH wird gemäß der Monro-Kellie-Hypothese durch ein Missverhältnis zwischen Volumen von Hirngewebe, Liquor und zerebralem Blut erklärt – wobei gestörter venöser Abfluss und Resorptionsprobleme von Liquor eine größere Rolle spielen als eine erhöhte Produktion. Insgesamt existieren drei Hauptmodelle: erhöhte Liquorproduktion, erhöhter Hirnblutfluss und venöse Abflussbehinderung; die Evidenz für eine echte Überproduktion ist dabei am schwächsten.

Bei Long-COVID und ME/CFS wurde bisher keine klare Ätiologie für hohes ICP definiert, aber klinische Überlegungen deuten auf mehrere mögliche Mechanismen hin, die eine Liquorabflussstörung oder venöse Dysfunktion begünstigen könnten:

• Dysregulation der Liquorresorption bzw. venöser Abfluss, ggf. durch eine endotheliale Dysfunktion

• neuroinflammatorische Prozesse, die Resorptionsmechanismen beeinträchtigen

• autonome Dysregulation

• strukturelle oder funktionelle Faktoren (z. B. kraniozervikale Instabilität), die den venösen Abfluss modulieren) 

Fallserien und Fallberichte zeigen, dass bei Patienten mit COVID-19 oder nach COVID-19 eine isolierte intrakranielle Hypertension mit erhöhtem CSF-Druck vorkommen kann, oft ohne andere neurologische Ursachen. In einer retrospektiven Serie wurden bei einem signifikanten Anteil von COVID-Patienten, die eine Lumbalpunktion wegen persistierender Kopfschmerzen erhielten, erhöhte Opening-Druckwerte (>200 mm H₂O) berichtet. 

Trotz dieser Hinweise fehlt eine systematische, bevölkerungsbasierte Studie zur Häufigkeit von erhöhtem ICP bei Long-COVID/ME/CFS, weshalb Aussagen zur Prävalenz weiterhin unsicher sind.

2. Symptome und klinische Hinweise

Ein erhöhter intrakranieller Druck manifestiert sich klassisch durch:

• Kopfschmerzen, oft druckartig und in horizontaler Lage verstärkt 

• Visuelle Beschwerden, z. B. verschwommenes Sehen, transienter Visusverlust (durch Druck auf den Sehnerv) 

• Pulsatiler Tinnitus 

• Übelkeit, Schwindel, Druckgefühl hinter den Augen

• Bei längerem Druck: Papillenödem mit Gefahr der Sehnervschädigung 

Viele dieser Symptome überschneiden sich mit typischen Long-COVID/ME/CFS-Beschwerden (Fatigue, kognitive Störungen, autonome Dysregulation), was die diagnostische Zuordnung erschwert und eine sorgfältige Differentialdiagnostik erfordert.

3.Chronische Hyperventilation und Säure-Basen-Dysregulation als zusätzlicher klinischer Hinweis

Bei einem Teil der Patient:innen mit Long-COVID und ME/CFS lässt sich eine chronische oder intermittierende Hyperventilation beobachten, häufig im Rahmen von Dysautonomie oder Belastungsintoleranz. Diese ist nicht immer klinisch offensichtlich, kann jedoch zu einer persistenten Hypokapnie und damit zu einer respiratorischen Alkalose führen.

Ein erniedrigter CO₂-Partialdruck bewirkt eine zerebrale Vasokonstriktion, was die zerebrale Durchblutung reduzieren und Symptome wie Kopfdruck, Schwindel, Benommenheit oder kognitive Beeinträchtigungen verstärken kann. Darüber hinaus kann eine solche CO₂-abhängige Gefäßregulation die venösen Abflussverhältnisse und die Liquordynamik funktionell beeinflussen, auch ohne dass ein klassisch messbar erhöhter intrakranieller Druck vorliegt.

In diesem Kontext ergibt sich eine zusätzliche pathophysiologische Überlegung für den Einsatz von Carboanhydrase-Hemmern wie Acetazolamid. Durch die Hemmung der Carboanhydrase kommt es zu einer leichten metabolischen Azidose, die eine respiratorische Alkalose partiell kompensieren kann. Dies kann zu einer Verbesserung der zerebralen Gefäßweite und Perfusion beitragen – unabhängig von einer direkten Drucksenkung.

Dieser Ansatz ist physiologisch plausibel, insbesondere bei nachgewiesener oder vermuteter chronischer Hyperventilation, jedoch nicht durch kontrollierte Studien bei Long-COVID oder ME/CFS belegt. Er stellt daher einen experimentellen, ergänzenden Erklärungs- und Therapieansatz dar, der eine sorgfältige individuelle Abwägung und – idealerweise – eine vorherige Beurteilung der Säure-Basen-Situation voraussetzt.

4. Diagnostik: Was kann gemessen werden?

Die gängigen diagnostischen Schritte bei Verdacht auf erhöhten ICP sind:

• Neuro-Ophthalmologische Untersuchung: Funduskopie zur Erkennung eines Papillenödems

• Bildgebung: MRT des Schädels mit MR-Venographie zur Ausschlussdiagnostik

• Lumbalpunktion: Messung des Eröffnungsdrucks gilt als „Goldstandard“ in der klassischen Diagnostik, bei funktionell-fluktuierenden Druckverhältnissen jedoch nicht immer eindeutig 

Ein normaler Befund in Bildgebung oder einmalig gemessener Liquordruck kann einen funktionell erhöhten Druck nicht sicher ausschließen, insbesondere bei fluktuierenden oder intermittierenden Symptomen.

Eine augenärztliche Untersuchung kann Hinweise auf einen erhöhten ICP geben

5. Therapieansätze bei erhöhtem intrakraniellen Druck – etablierte Konzepte und experimentelle Übertragungen

Die Behandlung eines erhöhten intrakraniellen Drucks orientiert sich in der klassischen Neurologie primär am Krankheitsbild der idiopathischen intrakraniellen Hypertension (IIH). Für Long-COVID und ME/CFS existieren bislang keine evidenzbasierten Leitlinien, sodass therapeutische Überlegungen hier ausschließlich explorativ und off-label erfolgen.

Dennoch ist es sinnvoll, etablierte Konzepte aus der IIH-Therapie darzustellen, um zu verstehen, welche Mechanismen grundsätzlich therapeutisch adressiert werden können – und wo die Grenzen der Übertragbarkeit liegen.

5.1 Grundprinzipien der Therapie

Unabhängig von der Ursache verfolgt die Therapie eines erhöhten intrakraniellen Drucks mehrere zentrale Ziele:

• Senkung des intrakraniellen Drucks

• Linderung druckassoziierter Symptome (z. B. Kopfschmerzen, visuelle Störungen)

• Schutz des Sehnervs bei nachweisbarem oder drohendem Papillenödem

• Vermeidung langfristiger neurologischer Folgeschäden

In der klassischen IIH wird dabei davon ausgegangen, dass nicht eine Überproduktion von Liquor, sondern eine gestörte Resorption bzw. ein venöser Abflusswiderstand im Vordergrund steht. Therapeutische Strategien zielen daher entweder auf die Reduktion der Liquorproduktion oder auf eine Verbesserung der Druck- und Abflussverhältnisse ab.

5.2 Nicht-medikamentöse Maßnahmen

Bei der idiopathischen intrakraniellen Hypertension (IIH) gilt die Gewichtsreduktion als eine der wenigen nicht-medikamentösen Maßnahmen mit nachgewiesenem Einfluss auf den intrakraniellen Druck. Bereits moderate Gewichtsveränderungen können mit einer Abnahme des Drucks und einer Besserung der Symptome einhergehen, vermutlich über Veränderungen der venösen Abflussverhältnisse.

Auf Long-COVID und ME/CFS lässt sich dieses Konzept nur eingeschränkt übertragen. Dennoch können unterstützende nicht-medikamentöse Maßnahmen im Rahmen eines multimodalen Ansatzes sinnvoll sein, insbesondere wenn eine funktionelle Störung der Liquor- oder venösen Abflussdynamik vermutet wird.

In diesem Zusammenhang wird auch eine mögliche Beteiligung des kraniozervikalen Übergangs diskutiert. Bei einzelnen Patient:innen bestehen Hinweise auf eine kraniozervikale Instabilität (CCI) oder funktionelle Fehlbelastungen der oberen Halswirbelsäule, die theoretisch den venösen Abfluss oder die Liquordynamik beeinflussen könnten. Die Evidenz hierzu ist begrenzt, ein kausaler Zusammenhang nicht gesichert.

Bei entsprechendem klinischem Verdacht können nicht-invasive unterstützende Maßnahmen wie ergonomische Anpassungen oder spezialisierte physiotherapeutische Stabilisierungskonzepte erwogen werden. Diese ersetzen keine etablierte Therapie, können jedoch ergänzend zur medikamentösen Behandlung eingesetzt werden.

5.3 Medikamentöse Therapie: Carboanhydrase-Hemmer als zentraler Ansatz

Der wichtigste medikamentöse Therapieansatz bei IIH ist die Hemmung der Liquorproduktion. Hierfür werden seit Jahrzehnten Carboanhydrase-Hemmer eingesetzt, allen voran Acetazolamid.

Wirkmechanismus

Acetazolamid hemmt die Carboanhydrase im Plexus choroideus. Dadurch wird die Bildung von Bicarbonat und in der Folge die Produktion von Liquor cerebrospinalis reduziert. Die verminderte Liquormenge führt zu einer Absenkung des intrakraniellen Drucks.

Zusätzlich entsteht eine leichte metabolische Azidose, die ebenfalls zur Drucksenkung beitragen kann. Dieser Mechanismus ist gut untersucht und stellt die rationale Grundlage für den Einsatz von Acetazolamid bei IIH dar.

5.4 Evidenzlage und Übertragbarkeit auf Long-COVID / ME/CFS

In randomisierten Studien zur IIH konnte gezeigt werden, dass Acetazolamid – insbesondere in Kombination mit Lebensstilinterventionen –:

• den intrakraniellen Druck senkt

• das Papillenödem reduziert

• visuelle Funktionen stabilisieren oder verbessern kann

Für Long-COVID und ME/CFS existieren keine kontrollierten Studien, die einen solchen Nutzen belegen. Ein Einsatz in diesem Kontext erfolgt daher ausschließlich off-label und basiert auf der Hypothese, dass bei einem Teil der Patient:innen funktionelle Druck- oder Abflussstörungen zur Symptomatik beitragen könnten.

Wichtig ist:

Diese Therapie ist nicht kausal im Sinne einer Behandlung der Grunderkrankung, sondern symptomorientiert. Sie adressiert mögliche Druckeffekte, nicht die zugrunde liegenden immunologischen, vaskulären oder autonomen Störungen.

5.5 Für wen kann eine Therapie mit Acetazolamid in Betracht gezogen werden?

Ein explorativer Therapieversuch kann in Erwägung gezogen werden bei Patient:innen mit:

• klinischen Hinweisen auf erhöhten intrakraniellen Druck

• drucktypischen Kopfschmerzen oder visuellen Beschwerden

• fehlender ausreichender Erklärung der Symptomatik durch andere Ursachen

• stabiler Nierenfunktion und ohne relevante Kontraindikationen

Eine sorgfältige individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung ist dabei zwingend erforderlich.

5.6 Nebenwirkungen und Sicherheitsaspekte

Acetazolamid ist gut untersucht, jedoch nicht nebenwirkungsfrei. Häufige unerwünschte Wirkungen sind:

• Parästhesien (Kribbeln an Fingern, Zehen, Lippen)

• Müdigkeit und Leistungsabfall

• gastrointestinale Beschwerden

• Geschmacksveränderungen

Relevant sind zudem mögliche Elektrolytverschiebungen (v. a. Bicarbonat- und Kaliumabfall) sowie eine metabolische Azidose. Bei längerer Anwendung besteht ein erhöhtes Risiko für Nierensteine.

5.7 Notwendige Kontrollen unter Therapie

Bei einer Therapie mit Carboanhydrase-Hemmern sind regelmäßige Kontrollen essenziell, darunter:

• Nierenfunktion (Kreatinin, eGFR)

• Elektrolyte (Natrium, Kalium, Bicarbonat)

• ggf. Blutgasanalyse

• klinische Verlaufskontrollen (Symptome, Belastbarkeit)

• bei visuellen Beschwerden augenärztliche Verlaufskontrollen

Regelmäßige Blutuntersuchunen sind unabdingbar wegen der Gefahr einer Elektrolytverschiebung

5.8 Alternative medikamentöse und invasive Therapieoptionen

Topimarat

Als alternative medikamentöse Option wird gelegentlich Topiramat eingesetzt, das ebenfalls eine carboanhydrase-hemmende Wirkung besitzt und zusätzlich gewichtsreduzierend wirken kann. Auch hier ist die Datenlage begrenzt, insbesondere außerhalb der IIH.

In den letzten Jahren mehren sich Hinweise, dass GLP-1-Rezeptoragonisten nicht nur über eine Gewichtsreduktion, sondern auch über direkte neurophysiologische Mechanismen einen Einfluss auf den intrakraniellen Druck haben könnten. Präklinische Studien zeigen, dass GLP-1-Rezeptoren am Plexus choroideus exprimiert werden und an der Regulation der Liquorproduktion beteiligt sind. Eine Modulation dieses Systems könnte zu einer Reduktion der Liquorsekretion und damit des intrakraniellen Drucks beitragen.

GLP-1-Agonisten

Diese Hypothese wird erstmals durch klinische Daten gestützt: In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-2-Studie bei Patient:innen mit idiopathischer intrakranieller Hypertension führte der GLP-1-Rezeptoragonist Exenatid zu einer signifikanten und raschen Senkung des intrakraniellen Drucks, unabhängig vom kurzfristigen Gewichtsverlust. Auch Real-World-Daten zu anderen GLP-1-Agonisten wie Semaglutid deuten auf eine klinische Verbesserung IIH-assoziierter Symptome hin.

Damit rücken GLP-1-Rezeptoragonisten als potenziell krankheitsmodifizierende Therapieoption bei idiopathischer intrakranieller Hypertension in den Fokus. Für andere Ursachen eines erhöhten Hirndrucks liegen bislang jedoch keine ausreichenden Daten vor, sodass ihr Einsatz hier derzeit als experimentell zu bewerten ist.

In schweren oder therapierefraktären IIH-Fällen kommen invasive Verfahren wie wiederholte Liquorpunktionen, Shunt-Operationen oder Optikusnervscheidenfenestration zum Einsatz. Diese Maßnahmen sind für Long-COVID/ME/CFS derzeit nicht etabliert und bleiben spezialisierten Einzelfallentscheidungen vorbehalten.

6. Einordnung und Fazit

Ein erhöhter intrakranieller Druck ist ein gut beschriebenes neurologisches Krankheitskonzept, dessen Diagnostik und Therapie vor allem im Rahmen der idiopathischen intrakraniellen Hypertension (IIH) etabliert sind. Für Long-COVID und ME/CFS existieren bislang keine gesicherten Daten, die eine solche Diagnose systematisch belegen oder therapeutische Leitlinien rechtfertigen.

Dennoch deuten klinische Beobachtungen darauf hin, dass bei einem Teil der Patient:innen funktionelle Störungen der Liquordynamik oder des venösen Abflusses zur Symptomatik beitragen könnten. In diesem Kontext können klassische IIH-Therapiekonzepte als theoretischer Referenzrahmen dienen, müssen jedoch als explorativ und off-label verstanden werden.

Der Einsatz von Carboanhydrase-Hemmern wie Acetazolamid zielt nicht auf eine ursächliche Behandlung von Long-COVID oder ME/CFS ab, sondern auf eine mögliche Linderung druckassoziierter Symptome. Ein solcher Therapieversuch erfordert eine sorgfältige individuelle Abwägung, eine klare Aufklärung über den experimentellen Charakter sowie eine engmaschige klinische und labormedizinische Kontrolle.

Nicht-medikamentöse und unterstützende Maßnahmen – einschließlich metabolischer Interventionen oder der funktionellen Entlastung des kraniozervikalen Übergangs – können ergänzend in ein multimodales Gesamtkonzept eingebunden werden, ersetzen jedoch keine etablierte neurologische Therapie.

Insgesamt bleibt festzuhalten: Die Hypothese eines funktionell erhöhten intrakraniellen Drucks bei Long-COVID und ME/CFS ist wissenschaftlich plausibel, aber nicht bewiesen. Therapeutische Ansätze in diesem Bereich sollten daher stets individuell, zurückhaltend und im Bewusstsein der begrenzten Evidenz eingesetzt werden.

Quellen:

Kandemirli, S. G., Dogan, L., Sarikaya, Z. T., Kara, S., Akinci, C., Kaya, D., … Kocaman, G. (2020). Brain MRI findings in patients in the intensive care unit with COVID-19 infection. Radiology, 297(1), E232–E235.

Khalid, M. F., Khan, A., Ali, A., & Sheikh, M. (2021). Idiopathic intracranial hypertension associated with SARS-CoV-2 infection: A case report. Journal of Medical Case Reports, 15(1), 1–5.

Silva, T. T., Lima, M. A., Vieira, J. P., & Martins, W. A. (2020). Isolated intracranial hypertension associated with COVID-19. Neurology: Clinical Practice, 11(2), e198–e200.

Wong, T. L., & Weitzer, D. J. (2021). Long COVID and myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS): A systematic review and comparison of clinical presentation and symptomatology. Medicina, 57(5), 418.

Barnden, L. R., Crouch, B., Kwiatek, R., Burnet, R., & Del Fante, P. (2011). Evidence in chronic fatigue syndrome for severity-dependent upregulation of prefrontal myelination that is independent of anxiety and depression. NMR in Biomedicine, 24(5), 580–587.

Natelson, B. H., Vu, D., Coplan, J. D., Mao, X., Blate, M., Kang, G., & Shungu, D. C. (2017). Elevations of ventricular lactate levels occur in both chronic fatigue syndrome and fibromyalgia. Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior, 5(1), 15–20.

Friedman, D. I., Liu, G. T., & Digre, K. B. (2014). Revised diagnostic criteria for the pseudotumor cerebri syndrome. Neurology, 81(13), 1159–1165.

Wall, M., & McDermott, M. P. (2015). Effect of acetazolamide on visual function in patients with idiopathic intracranial hypertension and mild visual loss. JAMA, 311(16), 1641–1651.

Markey, K. A., Mollan, S. P., Jensen, R. H., & Sinclair, A. J. (2016). Understanding idiopathic intracranial hypertension: Mechanisms, management, and future directions. The Lancet Neurology, 15(1), 78–91.

Mitchell, J. L., Ottridge, R. S., Akerman, S., et al. (2023). GLP-1 receptor agonist exenatide reduces intracranial pressure in idiopathic intracranial hypertension: A randomized, placebo-controlled trial. Brain, 146(5), 1821–1831. h

Grech, O., Mollan, S. P., Mitchell, J. L., & Sinclair, A. J. (2023). Treatment with GLP-1 receptor agonists is associated with weight loss and favorable headache outcomes in idiopathic intracranial hypertension. The Journal of Headache and Pain, 24, 128.