Paxlovid bei Long COVID: Was die RECOVER-VITAL-Studie zeigt
Die bislang größte randomisierte Studie zur verlängerten antiviralen Therapie bei Long COVID bleibt ohne Wirksamkeitsnachweis. Warum das gegen den pauschalen Einsatz spricht, die Persistenzhypothese aber nicht erledigt – und warum der interessanteste Befund der Studie ein ganz anderer ist.
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Warum wurde ein Virostatikum wie Paxlovid bei Long COVID überhaupt untersucht?
Der Mechanismus: Zu den meistdiskutierten Erklärungsansätzen für Long COVID gehört die Viruspersistenz. Die Annahme dahinter: Virusbestandteile – möglicherweise sogar weiterhin vermehrungsfähiges SARS-CoV-2 – verbleiben in bestimmten Geweben, etwa im Darm, im Gefäßendothel oder in Lymphknoten, und halten dort Immunaktivierung, Entzündungsprozesse und Gefäßveränderungen aufrecht.
Man kann sich das wie einen Schwelbrand vorstellen: Das offene Feuer der Akutinfektion ist längst gelöscht, aber unter der Oberfläche glimmt es weiter und produziert dauerhaft Rauch. Wer diesen Gedanken zu Ende denkt, kommt zwangsläufig zu der Frage, ob man den Glutherd nicht direkt löschen könnte.
Die Substanz: Nirmatrelvir hemmt eine Protease, die SARS-CoV-2 für seine Vermehrung benötigt. Ritonavir wirkt selbst nicht nennenswert gegen das Virus, sondern verlangsamt den Abbau von Nirmatrelvir in der Leber und hält dadurch dessen Wirkspiegel hoch. Die Kombination ist als Paxlovid für die Akutbehandlung von COVID-19 bei erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf zugelassen – dort über fünf Tage.
Die Überlegung: Wenn fünf Tage genügen, um eine akute Virusvermehrung zu bremsen, wären dann nicht 15 oder 25 Tage nötig, um ein etabliertes Reservoir zu erreichen? Genau diese Hypothese hat RECOVER-VITAL geprüft.
Wie die Studie aufgebaut war
RECOVER-VITAL war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie an 69 US-amerikanischen Zentren, gefördert von den National Institutes of Health. Zwischen Juli 2023 und September 2024 wurden 1.207 Personen gescreent, 964 randomisiert und 959 in die Hauptauswertung eingeschlossen. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit seit mindestens zwölf Wochen bestehenden Beschwerden nach SARS-CoV-2-Infektion. Das mediane Alter lag bei 49 Jahren, 67 Prozent der Teilnehmenden waren weiblich.
Die drei Symptomphänotypen: Die Teilnehmenden wurden nicht als homogene Gruppe behandelt, sondern anhand ihrer führenden Beschwerden einem von drei Phänotypen zugeordnet – je rund 330 Personen:
kognitiv: Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, „Brain Fog"
autonom: orthostatische Beschwerden im Sinne einer Dysautonomie
belastungsbezogen: eingeschränkte Belastbarkeit einschließlich Post-exertioneller Malaise (PEM)
Die drei Behandlungsarme:
Nirmatrelvir/Ritonavir über 25 Tage
Nirmatrelvir/Ritonavir über 15 Tage, anschließend zehn Tage Placebo plus Ritonavir
Kontrolle: Placebo plus Ritonavir über 25 Tage
Die Endpunkte: Der primäre Endpunkt war jeweils eine klinisch bedeutsame Verbesserung im phänotypspezifischen Fragebogen an Tag 90 – konkret ein Anstieg um mindestens fünf T-Score-Punkte im PROMIS Cognitive Function Short Form 8a, eine Verbesserung um mindestens eine Kategorie in Frage 1 des Orthostatic Hypotension Questionnaire beziehungsweise das Fehlen häufiger mittelschwerer bis schwerer Symptome im modifizierten DSQ-PEM Kurzfragebogen.
Zusätzlich wurden leistungsbezogene sekundäre Endpunkte erhoben: neuropsychologische Testverfahren für den kognitiven Phänotyp, ein zehnminütiger aktiver Stehtest im Sinne eines NASA Lean Tests für den autonomen Phänotyp und ein Ausdauer-Gehtest für den belastungsbezogenen Phänotyp. Nachbeobachtet wurde insgesamt sechs Monate.
Diese Kombination aus patientenberichteten und apparativ beziehungsweise testpsychologisch erhobenen Endpunkten ist methodisch ein Pluspunkt – und sie wird gleich noch wichtig.
Das Ergebnis von Paxlovid: kein Nutzen, in keinem Phänotyp
In keinem der drei Phänotypen zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Nirmatrelvir/Ritonavir – weder für die 15-tägige noch für die 25-tägige Behandlung.
Kognitiver Phänotyp: Verbesserung bei 58 Prozent (25 Tage), 53 Prozent (15 Tage) und 55 Prozent (Kontrolle). Adjustierte Differenz gegenüber Kontrolle: +3,2 Prozentpunkte (95 %-KI −10,4 bis 16,8; p = 0,65) für 25 Tage, −2,2 Prozentpunkte (−15,5 bis 11,1; p = 0,74) für 15 Tage.
Autonomer Phänotyp: Verbesserung bei 62 Prozent, 70 Prozent und 70 Prozent. Adjustierte Differenz: −6,4 Prozentpunkte (−18,5 bis 5,7; p = 0,30) und −0,1 Prozentpunkte (−12,5 bis 12,3; p = 0,99).
Belastungsbezogener Phänotyp: Verbesserung bei 25 Prozent, 34 Prozent und 33 Prozent. Adjustierte Differenz: −7,8 Prozentpunkte (−19,5 bis 3,8; p = 0,19) und +0,9 Prozentpunkte (−11,4 bis 13,2; p = 0,88).
Auch bei den sekundären, leistungsbezogenen Endpunkten fand sich kein Unterschied zwischen den Gruppen.
Sicherheit: Es traten keine neuen Sicherheitssignale und keine Todesfälle auf. Über den gesamten Studienverlauf wurden 52 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 42 von 963 Teilnehmenden (4 Prozent) dokumentiert, ohne erkennbares behandlungsspezifisches Muster. Die verlängerte Gabe war also verträglich – sie war nur eben nicht wirksam.
Bemerkenswert ist die Größenordnung der Konfidenzintervalle: Sie schließen in mehreren Vergleichen Effekte von rund zehn Prozentpunkten in beide Richtungen nicht sicher aus. Die Studie belegt also nicht, dass der Effekt exakt null ist – sie belegt, dass ein klinisch relevanter Nutzen in dieser Population nicht nachweisbar war.
Der eigentlich wichtigste Befund
Über das negative Hauptergebnis hinaus enthält die Studie eine Beobachtung, die weit über Paxlovid hinausweist: In allen drei Gruppen verbesserte sich ein erheblicher Teil der Teilnehmenden im Verlauf – in einigen Phänotypen mehr als zwei Drittel. Die Verbesserungsraten lagen deutlich über dem, was bei der Fallzahlplanung angenommen worden war.
Entscheidend ist dabei: Diese Besserung zeigte sich vor allem in den patientenberichteten Fragebögen und deutlich weniger in den leistungsbezogenen Messungen. Die Studienautor:innen führen dies unter anderem auf einen Hawthorne-Effekt zurück – also darauf, dass allein die intensive Betreuung, Aufmerksamkeit und Strukturierung im Rahmen einer Studie die subjektive Symptomwahrnehmung verändert.
Meine persönliche Einschätzung
Für mich ist dieser Nebenbefund die eigentlich relevante Botschaft der Arbeit – und zwar gerade für den Bereich, in dem ich selbst arbeite.
Wenn rund zwei Drittel einer Long-COVID-Kohorte nach einigen Monaten angeben, es gehe ihnen besser, ohne dass sie eine wirksame Substanz erhalten haben, dann heißt das: Jede unkontrollierte Beobachtung, jede Fallserie, jeder begeisterte Erfahrungsbericht zu irgendeiner Therapie muss mit größter Zurückhaltung interpretiert werden. Das gilt für antivirale Ansätze genauso wie für Infusionstherapien, Mikronährstoffe, Apherese oder Off-Label-Medikation.
Ich sage das ausdrücklich auch mit Blick auf mein eigenes Fach. Wer in der Integrativen Medizin arbeitet, sieht Menschen, denen es unter der Behandlung besser geht. Das ist echt und es ist wertvoll. Aber es beweist nicht, dass die Behandlung die Ursache dieser Besserung ist. Die Kontrollgruppe von RECOVER-VITAL ist eine sehr eindringliche Erinnerung daran.
Dass die Besserung in den objektiveren Messungen schwächer ausfiel als in den Fragebögen, ist zusätzlich ein methodisches Warnsignal für die gesamte Forschung zu Long COVID und ME/CFS: Studien, die ausschließlich auf Selbstauskunft beruhen, überschätzen Therapieeffekte systematisch.
Was folgt daraus für die Behandlung?
Für die Praxis ist die Aussage vergleichsweise eindeutig:
Eine empirische, verlängerte Paxlovid-Behandlung über 15 oder 25 Tage kann bei unselektierten Menschen mit bestehendem Long COVID derzeit nicht empfohlen werden.
Das gilt auch dann, wenn kognitive Beschwerden, orthostatische Intoleranz oder PEM im Vordergrund stehen. Die Studie liefert keinen Hinweis darauf, dass einer dieser klinisch definierten Phänotypen besonders profitiert.
Hinzu kommt die Nutzen-Risiko-Abwägung: Ritonavir ist ein potenter Hemmstoff des Cytochrom-P450-Systems und hat ein erhebliches Interaktionspotenzial – unter anderem mit Statinen, bestimmten Antidepressiva, Antikoagulanzien, Immunsuppressiva und einigen Antiarrhythmika. Gerade Menschen mit Long COVID nehmen häufig mehrere Präparate ein. Ein Off-Label-Einsatz außerhalb klinischer Studien, für den weder eine Kostenübernahme noch ein Wirksamkeitsnachweis vorliegt, lässt sich vor diesem Hintergrund derzeit nicht rechtfertigen.
Widerlegt die Studie die Viruspersistenz-Hypothese?
Nein – jedenfalls nicht vollständig. Und diese Differenzierung ist mir wichtig, weil das Ergebnis in der öffentlichen Diskussion bereits in beide Richtungen verkürzt wird.
Die Auswahl erfolgte nach Symptomen, nicht nach Biologie. Die Teilnehmenden wurden anhand ihrer Beschwerden eingeschlossen, nicht anhand eines nachgewiesenen Virusreservoirs. Es wurde also gar nicht geprüft, ob Menschen mit objektivierbarer Viruspersistenz ansprechen. Wenn nur eine kleine Untergruppe eine behandelbare Persistenz aufweist, kann deren Effekt in einer großen, nicht biomarkerbasiert ausgewählten Population rechnerisch untergehen.
Long COVID ist sehr wahrscheinlich keine einheitliche Erkrankung. Diskutiert werden unter anderem:
persistierende Virusantigene oder Virusreservoire,
Autoimmunprozesse und funktionelle Autoantikörper,
endotheliale und mikrovaskuläre Veränderungen,
autonome Dysregulation,
Reaktivierung anderer Viren, etwa aus der Herpesgruppe,
neuroinflammatorische und metabolische Veränderungen,
Mastzellaktivierung.
Weitere offene Punkte: Erreicht Nirmatrelvir mögliche Reservoire in allen relevanten Geweben in ausreichender Konzentration? War der Behandlungszeitpunkt – im Mittel deutlich mehr als zwölf Wochen nach Infektion – geeignet, oder sind nachgeschaltete Prozesse zu diesem Zeitpunkt bereits verselbstständigt? Und handelt es sich bei nachweisbaren Virusbestandteilen überhaupt um eine fortlaufende Replikation, an der ein Proteasehemmer ansetzen könnte – oder um immunologisch wirksames, aber nicht mehr vermehrungsfähiges Material? Im zweiten Fall wäre ein Proteasehemmer schlicht das falsche Werkzeug: Man kann mit einem Feuerlöscher keinen Rauch entfernen, der von einem bereits erloschenen Brand stammt.
Was die Studie allerdings schwächt, ist die weitergehende Annahme, dass eine mit Nirmatrelvir behandelbare SARS-CoV-2-Replikation bei Long COVID häufig vorkommt und durch eine pauschale verlängerte Therapie klinisch relevant gebessert werden kann. Diese spezifische Erwartung hat sich nicht bestätigt.
Grenzen und methodische Besonderheiten
Auch eine gut gemachte Studie hat Einschränkungen, die man benennen muss:
Ritonavir in allen Armen. Auch die Kontrollgruppe erhielt niedrig dosiertes Ritonavir; ersetzt wurde nur Nirmatrelvir. Die Studie untersucht damit streng genommen den zusätzlichen Effekt von Nirmatrelvir. Das ist sinnvoll, weil Ritonavir für die Verblindung wichtig ist – es verursacht einen charakteristischen metallischen Geschmack – und weil es nicht der antiviral wirksame Bestandteil ist. Die Autor:innen argumentieren zudem, dass niedrig dosiertes Ritonavir keine relevante Aktivität gegen SARS-CoV-2 hat. Beantwortet wird dadurch aber nicht, ob Ritonavir selbst irgendeinen Einfluss auf Long-COVID-Beschwerden hat; ein solcher Effekt würde zwischen den Gruppen nicht sichtbar.
Statistische Aussagekraft. Die Verbesserungsraten in der Kontrollgruppe lagen über den Annahmen der Fallzahlplanung. Das reduziert die Fähigkeit der Studie, kleinere Effekte zu entdecken – ein Punkt, den die Autor:innen selbst ansprechen.
Der Endpunkt beim belastungsbezogenen Phänotyp. Als leistungsbezogener sekundärer Endpunkt diente ein Ausdauer-Gehtest. Bei Menschen mit PEM ist ein solcher Test nicht unproblematisch, weil er selbst eine Symptomverschlechterung auslösen kann und weil ein einzelner Belastungstest die Kernstörung – die verzögerte Erschöpfung nach Belastung – nur unzureichend abbildet. Auffällig ist ohnehin, dass in diesem Phänotyp die Verbesserungsraten mit rund einem Drittel deutlich niedriger lagen als in den übrigen Gruppen. Das passt zu der klinischen Erfahrung, dass PEM-dominante Verläufe besonders hartnäckig sind.
Übertragbarkeit. Die Kohorte war überwiegend weiß, das mediane Alter lag bei 49 Jahren, und sehr schwer betroffene, bettlägerige Patient:innen dürften an einer Studie mit Zentrumsbesuchen und Belastungstests kaum teilgenommen haben. Für genau diese Gruppe sagt die Studie wenig aus.
Drop-out. Die Auswertung des primären Endpunkts basiert je Phänotyp auf rund 300 statt der eingeschlossenen gut 330 Personen. Ein Teil der Teilnehmenden fehlt an Tag 90 – bei einer Erkrankung mit fluktuierender Belastbarkeit ist das erwartbar, aber nicht folgenlos für die Interpretation.
Was die Studie ausdrücklich nicht untersucht hat
Aus dem Ergebnis darf nicht geschlossen werden, dass Paxlovid bei einer akuten SARS-CoV-2-Infektion wirkungslos sei. Die zugelassene Akutbehandlung bei entsprechendem Risikoprofil ist eine völlig andere Indikation mit eigener Evidenzbasis.
Ebenso wenig beantwortet die Studie, ob eine frühzeitige antivirale Behandlung während der Akutinfektion das spätere Long-COVID-Risiko senken kann. Untersucht wurde die Behandlung einer bereits seit mindestens zwölf Wochen bestehenden Erkrankung.
Und schließlich lassen sich seltene, biomarkerdefinierte Responder-Untergruppen durch diese Studie nicht sicher ausschließen. Für eine solche personalisierte Behandlung fehlen derzeit allerdings sowohl validierte Marker als auch prospektive Wirksamkeitsnachweise.
Einordnung: die dritte negative Studie in Folge
RECOVER-VITAL steht nicht allein. Bereits 2024 fand die Stanford-Studie STOP-PASC mit 155 Teilnehmenden unter einer 15-tägigen Behandlung keinen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo plus Ritonavir; die Studie wurde wegen Aussichtslosigkeit vorzeitig beendet. 2025 folgte die dezentral durchgeführte PAX-LC-Studie mit ebenfalls negativem Ergebnis.
Damit liegen nun drei randomisierte Studien mit konsistentem Befund vor – und die größte und methodisch aufwendigste zuletzt. Das ist ein Muster, kein Zufallsbefund.
Licht und Schatten
Das Licht: RECOVER-VITAL ist eine methodisch hochwertige, ausreichend große und sauber verblindete Studie zu einer Erkrankung, die viel zu lange gar nicht ernsthaft beforscht wurde. Sie beantwortet eine klinisch drängende Frage klar, sie tut es sicher, und sie liefert nebenbei eine der wichtigsten methodischen Lektionen der bisherigen Long-COVID-Forschung: Ohne Kontrollgruppe ist ein Therapieerfolg bei dieser Erkrankung praktisch nicht zu beurteilen. Dass negative Ergebnisse in dieser Qualität publiziert werden, ist ein gutes Zeichen für das Feld.
Der Schatten: Für Betroffene, die auf einen antiviralen Ansatz gehofft haben, ist das Ergebnis eine schwere Enttäuschung – und es ist bereits die dritte in Folge. Zugleich bleibt die eigentliche mechanistische Frage unbeantwortet, weil die Studie nach Symptomen und nicht nach Biologie ausgewählt hat. Sie sagt uns sehr genau, was nicht funktioniert, aber wenig darüber, warum. Was jetzt gebraucht wird, sind Studien, die vor der Behandlung tatsächlich nach Hinweisen auf Viruspersistenz suchen – mit Gewebe- und Antigennachweis – und die dann gezielt prüfen, ob diese Untergruppe anspricht. Solange diese Studien fehlen, bleibt die Persistenzhypothese, was sie ist: plausibel, aber therapeutisch bislang nicht nutzbar.
Das Wichtigste in Kürze
Kein Nutzen nachweisbar. In der RECOVER-VITAL-Studie mit 959 ausgewerteten Erwachsenen verbesserte eine 15- oder 25-tägige Behandlung mit Nirmatrelvir/Ritonavir die Long-COVID-Beschwerden in keinem der drei untersuchten Symptomphänotypen signifikant.
Auch objektive Messungen zeigten keinen Unterschied. Neuropsychologische Tests, Stehtest und Gehtest ergaben ebenfalls keinen Vorteil.
Die Behandlung war sicher, aber unwirksam. Es traten keine Todesfälle und keine neuen Sicherheitssignale auf; schwerwiegende Ereignisse waren bei 4 Prozent der Teilnehmenden dokumentiert, ohne behandlungsspezifisches Muster.
Für die Praxis heißt das: Eine empirische, verlängerte Paxlovid-Gabe bei bestehendem Long COVID ist außerhalb von Studien derzeit nicht zu rechtfertigen – auch wegen des Interaktionspotenzials von Ritonavir.
Die Viruspersistenz-Hypothese ist damit nicht widerlegt. Ausgewählt wurde nach Symptomen, nicht nach nachgewiesenem Virusreservoir; eine kleine Responder-Untergruppe kann in einer solchen Population untergehen.
Der wichtigste Nebenbefund: In allen Gruppen – auch unter Placebo – berichtete ein großer Teil der Teilnehmenden über Besserung, in den Fragebögen stärker als in den Leistungstests. Unkontrollierte Beobachtungen zu irgendeiner Long-COVID-Therapie sind daher mit größter Vorsicht zu bewerten.
Nicht untersucht wurde: die zugelassene Akutbehandlung, die Prävention von Long COVID durch frühe antivirale Therapie und die gezielte Behandlung biomarkerdefinierter Untergruppen.
Was bleibt: ein konsequent symptom- und funktionsorientiertes Vorgehen mit Pacing, Behandlung der orthostatischen Intoleranz und phasengerechter Belastungsplanung – und die Forderung nach mechanistisch ausgerichteten Folgestudien.
Dieser Beitrag dient der allgemeinen Information und ersetzt weder eine ärztliche Beratung noch eine individuelle Diagnostik oder Behandlung. Die geschilderten Studienergebnisse sind nicht ohne Weiteres auf den Einzelfall übertragbar. Bitte setzen Sie eine bestehende Medikation niemals eigenmächtig ab und beginnen Sie keine neue Behandlung ohne ärztliche Begleitung.
Ausgewählte Literatur
Baden LR, Shah NS, Liu STH et al. Nirmatrelvir–ritonavir targeting viral persistence in post-COVID-19 condition (Long COVID) in the USA (RECOVER-VITAL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases 2026. DOI: 10.1016/S1473-3099(26)00406-8 (ClinicalTrials.gov: NCT05595369)
Geng LN, Bonilla H, Hedlin H et al. Nirmatrelvir–Ritonavir and Symptoms in Adults With Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection: The STOP-PASC Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine 2024. DOI: 10.1001/jamainternmed.2024.2007
Nirmatrelvir–ritonavir versus placebo–ritonavir in individuals with long COVID in the USA (PAX LC): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2, decentralised trial. The Lancet Infectious Diseases 2025.
RECOVER COVID Initiative. RECOVER-VITAL clinical trial finds no benefit of extended duration of PAXLOVID for Long COVID. Pressemitteilung, 2026.
